?? 大运篮球比分直播:COPD抗炎策略中靶向炎症介质的小分子药物 - 篮球比分网捷报

COPD抗炎策略中靶向炎症介质的小分子药物

目前慢性阻塞性肺?。璺?,COPD)的药物治疗主要依赖可调节气道平滑肌的支气管扩张剂,而使用最多为毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChRs)拮抗剂和β2肾上腺素能受体(ADRB2)激动剂。这两靶点分别与气道平滑肌的收缩和扩张有关。但近年来随着抗炎策略兴起,相关靶点以及相应的小分子药物也有涌现,本文主要结合最新文献《Targeted Treatments for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) UsingLow-Molecular-Weight Drugs (LMWDs)》来梳理用于治疗靶向炎症介质的小分子药物的研发情况。

COPD抗炎策略中的潜在靶点

COPD的特征在于气道有复杂的慢性炎症,因此消除炎症成为治疗COPD最直接的方法。当呼吸道被外部刺激物感染时,会通过激活气道免疫细胞(包括上皮细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞)来启动先天免疫应答。在这个过程中,炎症细胞激活的重要媒介是氧化应激,同时释放的趋化因子也非常重要。趋化因子可吸引中性粒细胞和淋巴细胞,同时激活适应性免疫,这会导致中性粒细胞炎症进一步增强。所有活化细胞,包括上皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等,都会促进炎症介质的释放,而其中一些特定的炎症介质,如细胞因子、趋化因子受体、脂质介质和炎性体以及氧化应激,是COPD相关炎症治疗的潜在靶点。这一过程中所释放的蛋白酶,如中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、蛋白酶3、组织蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMPs),可直接导致肺损伤,如肺气肿和粘液分泌过多。因此,针对蛋白酶的COPD治疗方法也是可用的。

磷酸二酯酶(PDEs)参与腺苷-3',5'-环磷酸(cAMP)信号传导的调节,在炎症介质的释放中发挥作用,特别是PDE4,其在中性粒细胞、T细胞和巨噬细胞中有表达,PDE4抑制剂可以降低炎症细胞的活性,因此PDE4是广谱抗炎药物开发的主要靶点。炎症基因可受多种激酶或表观遗传机制的调控,因此激酶抑制或表观遗传调节可以用于抑制炎症。磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)和表观遗传调节剂可用于逆转皮质类固醇治疗炎症的耐药性。COPD患者肺中的腺苷水平会增加,腺苷信号传导在慢性气道炎症中起病理生理作用,并且腺苷受体表达于炎症细胞表面。因此,靶向腺苷受体的药物可能是一种有效的COPD疗法。

小气道纤维化常伴有慢性炎症和慢性阻塞性细支气管炎,预防纤维化是抑制炎症的必要手段。小气道纤维化是由成纤维细胞激活引起的,成纤维细胞由纤维化介质如转化生长因子-β(TGFβ)和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)介导。这些从上皮细胞和巨噬细胞中释放出来的纤维化介质,也是COPD治疗的潜在靶点。

COPD炎症通路和潜在的分子靶点(来源于参考文献)

抗炎策略中靶向炎症介质的小分子药物

靶向炎症介质的小分子药物主要有以下几类:细胞因子抑制剂和趋化因子受体拮抗剂;含有NOD-、LRR-和pyrin结构域的3(NLRP3)炎性体抑制剂;白三烯B4(LTB4)受体拮抗剂和LTB4合成调节剂。

细胞因子和趋化因子对先天性和适应性免疫具有非常重要的作用,这使得他们可作为炎性气道疾病的治疗的重要靶标,但小分子细胞因子抑制剂非常少见。至于趋化因子受体拮抗剂,最为常见的是CXC-趋化因子受体2(CXCR2)拮抗剂。外部刺激物,如香烟烟雾和活性氧(ROS),会刺激气道上皮细胞释放CXC-趋化因子配体1(CXCL1)、CXCL5、CXCL8和促炎介质如肿瘤坏死因子(TNF),CXCL1、CXCL5和CXCL8可通过作用于CXC-趋化因子受体2(CXCR2)而吸引中性粒细胞和单核细胞让炎症进一步增强,但大部分CXCR2拮抗剂的临床研究也已终止,且这一领域大部分为阿斯利康研发的,AZD-5069曾对COPD开展临床二期研究,已于2011年完成,可后未见更多进展,更多的是用于头颈癌的研究,而默沙东的Navarixin针对COPD也曾进入临床二期,但在2018年12月时显示已终止。

代表性的趋化因子受体拮抗剂(来源于参考文献)

NLRP3炎性体抑制剂,其实是间接阻断细胞因子IL-1β和IL-18的炎症作用。理论上,阻断NLRP3可抑制NLRP3炎性体的药理作用,但目前这一靶点药物针对COPD开展的临床研究非常有限,仅几个报道与COPD相关,如MCC950、auranofin、TAK-242、bromoxone。

选择性NLRP3炎性体抑制剂(来源于参考文献)

促炎介质LTB4是由5-脂氧合酶(5-LO)和白三烯A4(LTA4)水解酶的活化产生,是中性粒细胞和巨噬细胞的活化因子,通过与受体BLT1和BLT2结合,在多种炎症细胞的募集中发挥重要的作用。多种炎症性疾病,包括COPD,均与LTB4水平升高有关。因此,通过抑制5-LO、5-LO激活蛋白(FLAP)和LTA4水解酶或通过拮抗LTB4受体来调节LTB4的生物合成是COPD的潜在治疗策略。但这些抑制剂用于治疗COPD要么缺乏临床研究,结果不容乐观,大都状态为终止。其中小野制药研发的Gemilukast用于治疗支气管哮喘曾进入临床二期,但自从2014年后并无更多进展,也未曾开展COPD的研究。值得庆幸的是还有5-LO 抑制剂TA-270用于治疗哮喘和COPD还处于临床二期研究中。

TA-270

小 结

由上梳理发现,在COPD的抗炎策略中靶向炎症介质的小分子研发现状不容乐观。其实在COPD抗炎策略中,如蛋白酶等其他方向也鲜有针对COPD闯入后期临床的小分子药物出现,所以抗炎策略中的小分子药物得以实际应用还有很长的路,需要更多的临床研究来验证。因此,治疗COPD,在很长时间内支气管扩张剂还是主要的使用药物。

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