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Nature丨社会行为影响摄食的神经环路

撰文丨王小果

责编丨迦溆

眶额皮层(OFC,orbitofrontal cortex)是大脑的高级认知中枢前额叶的一个子区,因其位置处于眼眶上方而得名。它接受并整合视觉、味觉、嗅觉等多重感觉信息的输入,参与奖赏编码、抉择和学习等高级功能。以往研究表明社会行为(社交、攻击等行为)会影响摄食行为【1】。但其中参与的具体神经回路机制未知。

近日,来自斯坦福大学生物工程系Karl Deisseroth和Charu ramakrishnan两个课题组的研究者合作在Nature杂志上以letter形式发表了题为Interacting neural ensembles in orbitofrontal cortex mediating social and feeding behaviour的论文,文中作者通过结合光遗传学和双光子成像技术揭示发现眶额皮层参与上述神经环路【2】。

为了能够同时在体监测和调控单个眶额皮质(OFC)神经元活动,研究人员在眶额叶皮层注射以1:1混合比例混合的病毒,一种是携带绿色荧光编码钙指示剂蛋白的腺相关病毒(AAVDJ-CaMKIIα-GCaMP6m),可以检测神经元活动,另外一种病毒是携带红色荧光编码红移通道视紫红质蛋白的病毒(AAV8-CaMKIIα-bReaChES-TS-p2AmCherry),可以激活神经元??舳钇ぶ试诼窍碌纳疃仍嘉?.8mm,而双光子显微镜活体成像深度约为500-700um,是不能对该脑区进行成像的。因此研究人员在该脑区埋置直径1mm、4mm长的GRIN透镜(梯度折射率透镜)(下图 a,b)解决上述成像问题。实验发现GCaMP6m-GFP 和 bReaChES-mCherry在神经元上的表达存在共定位,这就为同时检测和调控单个神经元奠定基础。

研究人员采用双光子显微镜实现time-locked的光遗传学,用920nm波长激发GCaMP6m-GFP ,1060nm波长激发激发bReaChES-mCherry。为了实现同步的单细胞精度光激活,通过双光子螺旋扫描方式来激活目标神经元,选择目标成像区域内的多个目标神经元并按顺序进行光激活操作。

为了识别出OFC脑区与摄食相关的神经元,研究人员将小鼠头部固定后进行成像,同时在10min中每隔30秒给予一次高热量溶液(下图2a,b)。发现与基线期(2s)相比,给予高热量溶液后第1个2s内OFC脑区神经元活动显著增加(下图2c,d)。这类细胞称为摄食相关的神经元(可在摄食后作出响应的神经元),双光子光激活这类神经元后其神经元活性增加(下图2e-f)。

这些摄食相关的神经元是否会特定影响摄食行为,研究人员设计一个实验方案:一组实验动物每给予一次高热量溶液的同时给予光刺激,另一组只给与高热量液体奖励,结果发现同时给予高热量溶液和光刺激后小鼠的舔舐行为明显增多。这就证实了摄食相关的神经元特定影响摄食行为。更有意思的是,同时给予非高热量溶液(0.1 %糖精)时,即便同时给予光刺激后,小鼠的舔舐行为并无变化。这就表明摄食相关的神经元的功能与高热量摄食更相关。

接下来研究人员想知道这种单细胞水平的光刺激是否只能引起特定的行为学改变,他们将青春期小鼠与被固定的成年小鼠进行相互接触(下图a),进一步在OFC区鉴别出与社交行为相关的神经元。光激活这些社交行为相关的神经元后可促进社交行为,进一步证实了单细胞水平的光调控的精度、可信度。此外,同时给予高热量溶液和光刺激社交行为相关的神经元后并不会促进小鼠舔舐行为的增加,反而降低舔舐行为。更让人意外的是,即便是在自然状态下,社交行为也会降低舔舐行为。

总结:本文联合双光子显微镜、lens透镜、在体钙影像学技术发现眶额叶皮层存在特定与摄食相关的神经元,激活这些神经元后可促进摄食行为。这种单细胞水平的光调控技术可避免大范围光刺激作用在神经元群体上,精准地操控与特定行为相关的单个神经元,解析神经环路和大脑功能更加准确。此外,发现激活社交行为相关的神经元后可促进社交行为,同时也降低摄食行为。这种相反作用可能是眶额叶皮层的局部神经回路造成。本文也发现摄食相关的神经元和社交行为相关的神经元重合率约为16.9%,这部分重合的神经元或者能够解释为什么会出现激活社交行为相关的神经元后可促进社交行为的同时也降低摄食行为。

最后,简单膜拜一下神经科学领域的大牛Karl Deisseroth,他是光遗传学技术的发明者,也是透明脑技术CLARITY的发明者,仅仅2018年一年时间里就发表4篇Nature,1篇Science,1篇Cell,硕果累累。2005年,Edward S Boyden和Karl Deisseroth教授关于光遗传学的第一篇论文投稿至Science和Nature均被拒稿,最后被Nature的子刊Nature Neuroscience接受并发表,此后该技术被广泛应用于神经科学领域,获奖无数。有学者预言,光遗传学技术会获得诺贝尔奖,我们翘首以盼。

Karl Deisseroth教授

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0866-8

制版人:珂

参考文献

1. Higgs, S. & Thomas, J. Social infuences on eating. Curr. Opin. Behav. Sci. 9, 1–6 (2016)

2. Joshua H. Jennings, Christina K. Kim. Interacting neural ensembles in orbitofrontal cortex mediating social and feeding behaviour,https://doi.org/10.1038/s41586-018-0866-8

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